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【网上百家乐】华东师大外籍教授发文:这才是分子机器的未来!

时间:2018-05-30 15:45:29  来源:  作者:

 

国际杰出超分子化学家、华东师大特聘教授David Leigh

华东师大双聘教授、国家外专“千人计划”专家、英国皇家科学院和欧洲科学院院士David Leigh教授近日以Molecular Machines with Bio-Inspired Mechanisms为题,系统总结了近年来以生物分子机器运动原理为基础构筑的一系列复杂人工分子机器并重点阐述了分子机器未来的发展方向:

模拟生物体内的原生分子机器的工作机理而设计合成可以在同样微观环境中工作的人造分子机器。

分子机器的概念自提出以来一直存在着两种不同的发展策略:一种是试图通过模仿宏观世界的机器来制造更复杂的分子机器。虽然我们对于该类机器在宏观上的工程原理有着非常深刻的理解和认知,但是由于微观尺度下分子的运动与宏观世界中物体的运动有着不同的物理学原理,导致了该类分子机器并不能实现较为复杂的分子功能。

分子机器的两种不同发展策略

另一种发展策略则是模拟生物体内的原生分子机器的工作机理而设计合成可以在同样微观环境中工作的人造分子机器。

正如同生命的演化促使了一系列生物分子机器的诞生,而在这些生物分子机器中,大自然展现了精准排列组装简单分子元件,并相互配合完成复杂任务的能力,比如ATP的合成、转录与翻译、蛋白质的折叠与降解过程等。科学家为自然所启发,以创造实现可比及原生分子机器高效性与精确度的人造活性分子系统为目的,合成出了许多具有复杂功能性的人工分子机器。

遗憾的是,科学家目前对于生物分子机器工作原理的认知却大大阻碍了这一方向的发展。

由简单分子机器组装的复合型分子机器,在共同能量供给下进行协同动作。(A)化学燃料驱动的分子马达,以Fmoc-Cl的存在为前提自主运转;(B)脉冲式三氯乙酸供给驱动的分子马达,通过酸度调节实现棘轮动作。

作者指出,目前基于轮烷/索烃设计的开关系统虽然已在一些领域中具备了一定程度的应用,如分子电子学、可控性释放-投递体系、可切换催化剂以及“分子肌肉”等,然而,该类系统大多数都是基于“简单分子机器”而发展起来的,类似系统在面对复杂度较高的任务时就表现出了局限性。

为了进一步提升机器功能的复杂程度,作者对设计复合型分子机器的概念展开了详细探讨。单纯一种机器对复杂任务的完成度纵然有限,但如果能将若干这样的简单机器串联在一起,使其通过“机器1产出=机器2供给”这样的方式协同运作,以此组装成一台复合型机器,那么就有可能通过这样的机器完成难度更高的任务。除去合成多组分复合型分子机器以外,作者对布朗棘轮机理在复合型分子机器中的运用模式也进行了深入探讨。

2000年到2017年间,Leigh课题组一直致力于将信息棘轮和能量棘轮原理应用到联动的分子机器中,提出了将二索烃的两组分分别看成轨道以及沿轨道运行的器件,利用棘轮原理实现了对于运动方向的控制,从而推动分子机器从化学平衡态转变至非平衡态。

基于不同的棘轮原理,Leigh课题组先后报道了第一台能量棘轮分子马达(由改变势能最值引起的定向传输,与粒子在势能面上的位置无关)、第一台信息棘轮分子马达(由动力学引起的定向传输,与粒子在势能面上的位置有关)、第一台线性分子马达以及新型分子转子。

除此之外,化学燃料驱动的具有自主性、定向性的分子机器(轮烷,索烃模型)的成功合成对于在单一能量供给下实现简单机器间的联动具有十分重要的意义。其中,复合型分子机器是在信息棘轮机理下,首例无间断进行环状动作的分子机器,同时它也模拟了生物马达的运作机制—信息棘轮式的化学反应催化过程。而能量棘轮马达,则向人们展示了脉冲式化学燃料供给作为分子机器驱动力的可能性。

可以按特定顺序、延着装配有α-氨基酸的导轨合成三肽的复合型分子机器

Leigh课题组还一直致力于通过模拟生物分子机器,来设计合成具有复杂功能的复合型分子机器。2013年,课题组报道了第一例可以模拟核糖体功能,构筑具有特定序列三肽的分子机器。该机器也是目前为止,能够实现最为复杂功能的人工合成分子机器。

该系统在概念上模拟了核糖体合成蛋白质的过程,由大环分子所携带的硫醇基团(催化位)依次“取下”轨道上的氨基酸残基模块,并转移给其末端的氨基基团(延长位),完成肽链的增长,最终合成的三肽序列由原始轨道上的序列所决定。在此基础上,课题组进一步优化该分子机器,使其具有可以合成六肽,以及不能由生物核糖体直接合成的α-多肽片段。

基于以上工作,Leigh课题组进一步将分子机器的概念拓展到具有高效组装合成能力的“分子工厂”。

在“分子工厂”的概念上,作者进一步提出了“分子机器人”的概念——即用一种分子机器去操控/合成另一种分子(机器)。“分子机器人”与之前所报道的分子机器体系相比更为复杂,更向仿生的概念靠近。作者指出生物体中有这样的先例存在:在后生动物的脂肪酸合成酶中,拴系于嵌入酶中的载体蛋白的不断增长的脂肪酸链在蛋白质超级结构中的酶域之间穿梭,这就好比流水线上的机械加工臂的动作一样。通过将几种简单的分子机器功能统合,便可达到选择性双向运送分子“货物”的目的——抓住/放开的动作可看作为底物与机器的结合/分离,而可切换位置的“手臂”实现了底物的传输。平台上两个位置有别、化学性质相似的位点可保证机器得以无交错的运转。

通过对该分子机械臂的进一步改良,将原有的底物释放点更换成为具有不同手性的催化活性点位,Leigh课题组于2017年报道了可以在一锅法反应中,以相同的底物为原料,通过改变操作顺序,从而合成所有四种非对应异构体的第一例“分子机器人”。

该分子机器人也是目前为止,第一例可程序调控实现不同功能的分子机器,也为未来分子机器人的发展开创了先河。

使用转动开关控制分子机械臂的双向小分子运输机的多步运作步骤

在过去的二十年中,David Leigh课题组以仿生人工分子机器为目标,先后报道了第一例以能量棘轮为原理的分子马达、以信息棘轮为原理的分子马达、行走分子、线性分子马达、以化学燃料驱动的具有自主和定向性的分子马达、可以模拟核糖体功能的具有合成特定序列三肽的分子多肽合成器、以脂肪酸酶为原型的分子机械臂、以及可程序性调控四种对应异构体合成的分子机器人。其研究工作为分子机器领域的发展奠定了坚实的基础,也为未来分子机器,特别是基于生物分子机器为原型的多功能、精细化人工分子机器人的设计指明了道路。

2017年,David Leigh院士应聘为华东师大化学与分子工程学院教授,并于2018年入选“外专千人”计划。David Leigh将在华东师范大学建立起一流的研究团队,进一步开展关于功能化分子机器的研究。而该成果以华东师范大学为第一单位已发布在《美国科学院院刊》(PNAS,2018,doi:10.1073/pnas.1712788115.)。

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